来源：腾氏水产商务网 时间：2023-08-30 14:35:35 查看：
细菌是生物的主要类群之一，在水产养殖中，人们经常会利用一些细菌对水质进行调控，例如乳酸菌、EM菌等，但也有一些细菌被水产养殖从业者深恶痛绝，例如副溶血弧菌、爱德华氏菌、假单胞菌等，它们会引起水产养殖动物发病，甚至让养殖户颗粒无收。
最早，水产养殖动物出现细菌性疾病的时候，人们会选择抗生素进行治疗。后来发现，使用抗生素不仅会有药物残留，而且还会使细菌产生耐药性。2020年我国养殖业“禁抗令”实施后，“替抗”就成为破局之路。
青岛诺安百特生物技术有限公司（下称“诺安百特”）从2017年成立之初就致力于噬菌体的研发，2020年国家提出减抗限抗之后，诺安百特得以搭乘“东风”一跃而起。
在国内噬菌体研究还是一片荒漠之时，诺安百特是如何发现这片蓝海？又是如何锁定噬菌体赛道并在此专业深耕的？笔者约访了诺安百特的首席科学家任慧英与总工程师于力，向他们了解诺安百特是如何专业做噬菌体的。
噬菌体裂解率达90%，每毫升千亿级效价
当代水产：据了解您从事噬菌体研发领域已有二十余年，能否简单介绍下您的个人经历？
任慧英：2000年之前，我给动物养殖场进行技术服务，开展细菌病的诊断，分离了大量的细菌做药敏实验，在这个过程中我就发现细菌有很强的耐药性，有时候用十几种药物做药敏实验，都筛选不出一个有用的，从那时候起就决定做耐药菌的防治研究。
我本科就读于山东大学微生物学专业，对噬菌体有了初步的了解，后来在中国农大读硕士和博士的时候，学的是预防兽医学专业，熟悉病毒操作的技术和方法以及动物疾病常用的防控手段。
噬菌体是细菌的病毒，常规的病毒研究思路和方法都适用于噬菌体研究。噬菌体利用细菌进行增殖，其结局就是细菌被噬菌体所裂解，而且这种感染和裂解细菌的机制不受细菌耐药性的限制。在2000年左右我就产生了利用噬菌体进行动物细菌病防控的想法。2004年之后我带的研究生做的硕士论文，都是关于噬菌体的研究。
当代水产：您是怎样的机缘巧合下进入诺安百特担任首席科学家？您主要负责哪些方面的工作呢？
任慧英：2016年之前，我一直在做噬菌体的相关研究。包括噬菌体的分离鉴定，噬菌体的生物学特性，噬菌体的全基因组分析，噬菌体和细菌的相互作用等。另外我还到养殖场开展了大量噬菌体的现场消毒、噬菌体防治细菌病的实验，做的工作算是比较全面的，同时发表了许多文章，在国内噬菌体的研究领域起到了一定的引领和指导作用。
2017年我和潘总一起成立了诺安百特公司，我在诺安百特负责公司的研发工作。
当代水产：近年来水产养殖也在提倡减抗替抗，噬菌体在其中发挥了怎样的作用，能否简单为我们介绍下噬菌体的作用机理？
任慧英：噬菌体是细菌的天敌，是细菌的寄生物，它是通过与特定的细菌结合，在细菌体内进行增殖，最终使细菌裂解释放出更多噬菌体。大肠杆菌的噬菌体，只识别大肠杆菌，在大肠杆菌内进行增殖，最终使大肠杆菌裂解，所以它的杀菌是具有特异性的。
我们说养虾要调水，如果能够把水体里的病原菌控制好，养虾的成功率也会大大提升。水体里面有许多的致病菌，如果达到一定的水平虾就容易感染疾病。早期干预将致病菌控制在较低的水平，致病菌就很难引起水产动物的发病。
噬菌体在增殖的过程中，虽然面临的是耐药菌，但是噬菌体杀菌不受细菌耐药性的限制，同时噬菌体和药物配合使用，还可以降低药物的使用量。噬菌体长期在养殖塘口使用，水体里分离出来的细菌耐药性也会降低，因此噬菌体在控制耐药菌的过程中，也发挥了十分积极的作用。
大部分的药物是可以和噬菌体一起使用的，噬菌体在pH值4~11的范围内都是可以稳定存活的。但水体的消毒剂，氧化的药物会对噬菌体产生影响，不能一起使用。
当代水产：目前诺安百特在噬菌体领域取得了哪些成就？为此研发团队做了哪些努力？
任慧英：我们针对水产的噬菌体产品，每毫升可以达到千亿级的噬菌体效价。另外噬菌体通过鸡尾酒的配方，我们的产品可以裂解我们到各地采样并分离出的细菌的90%。
诺安百特的研发，从临床分离大量的噬菌体株的基础工作开始，从这里面分离出优质的噬菌体，去研究噬菌体的稳定性、基因组特征、发酵工艺、加工工艺等，让噬菌体有更好的稳定性，有更好的效价和更好的裂解范围，同时，也能够保证内毒素控制在一个较低的水平。
建立菌毒株库，进行全国弧菌收集计划
当代水产：据了解，诺安百特正在进行全国弧菌收集，目前已经收集了多少个地区的菌株？能否和我们分享下调研进展？
任慧英：我们建立了一个庞大的菌毒株库，有3万多株病原菌株，我们的噬菌体库有1万株噬菌体。从南到北，例如广东、海南、广西、浙江、江苏、福建、河北、山东等东南沿海的省份，这些地区我们都有进行大量采样，并分离出细菌菌株。
通过建立庞大的菌株库，保存来自于各地的分离株，我们才能很好的进行产品研发。对于不同地区的菌株覆盖范围是怎样的，对于不同季节的菌株覆盖范围又是如何的，菌株库对我们研发产品具有很大的指导作用，另外我们建立的噬菌体库，可以在这里面研制针对不同地区的噬菌体产品。
前期我们针对的主要是南美白对虾的弧菌感染，比如说副溶血弧菌、溶藻弧菌、哈维氏弧菌这三大类，但水产里的虾病可能不仅仅是这三种引起的，还有比如说虾的玻璃苗问题，可能是更多种类的病原菌引起的，我们也在针对其他的病原菌研发相应的噬菌体。
当代水产：在噬菌体的研发过程中有遇到哪些困难？是如何克服的呢？
任慧英：诺安百特是国内最大的噬菌体研发公司，我们做噬菌体基本是没有成功的先例可寻的，不管是菌毒株库的建立，产品研发、升级，还是加工工艺，全是靠自己摸索。
很多失败的时候，都是要靠自己发现问题，解决问题，克服困难，我们也会和借鉴病毒学和噬菌体学研究的先进经验，与同行进行交流，更好地推动诺安百特的噬菌体研发工作。
当代水产：研究团队的人员配备是如何的呢？接下来如何规划研发方向和重点？
任慧英：我的很多研究生都是在青岛农大和诺安百特的合作培养下来完成硕士论文的，公司成立的第一号员工就是我带的研究生。公司刚成立时，国内从事噬菌体研究的人才是很少的，大部分都是我们自己培养出来的。
现在诺安百特研究院从专科到博士研究生的人才都有，我们要让专业的人做专业的事，所以研究院的分工也是十分明确的，最基础的工作有专门的人去做，设计实验、指导实验、开展试验、收集、分析实验数据，都有不同的分工。
下一步我们在水产领域，除了要有弧菌的产品，我们还要推出针对其他特种动物细菌性疾病的产品，例如：多宝鱼、牛蛙、甲鱼等，噬菌体的研发工艺我们也在不断摸索，希望能够研制出更耐储藏，货架期更长的噬菌体产品。我们还在不断去收集大量的临床分离株，来验证产品的裂解效果，希望推出裂解范围更广的产品。
当代水产：噬菌体未来在水产行业中的应用还有哪些创新的研发方向？
任慧英：我们现在做的工艺新剂型，希望将来专门针对水产产品，因为水产产品，水体是很大的一个影响，我们会推出一个专门针对水体的噬菌体产品。除了虾之外，其他的水产动物，如的甲鱼、蛙类、多宝鱼等的致病菌，我们也在收集，包括嗜水气单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、爱德华氏菌等，我们也在积累相应的噬菌体，下一步我们会推出相应的产品。
水产养殖细菌性流行病较为突出，噬菌体是替抗药物的途径之一
当代水产：能给我们简单介绍下您的个人经历吗？是如何与诺安百特结缘的呢？现在在负责哪些方面的工作？
于力：我和诺安百特董事长10年前就认识，他在中牧股份当副总经理，我原来是中国农业科学院哈尔滨兽医研究所大动物病研究室的主任，10年前我们和中牧有合作，就这样认识了潘总。
前年在泰州开了生物医药大会，大会设置了一个动物生物治疗专场，我帮忙设计和邀请了专家，，受邀的生物治疗专家之一就来自青岛诺安百特。他们做噬菌体是国内顶尖的，是龙头企业。在替抗产品方面，噬菌体是一个重要方向，诺安百特无论在噬菌体研究上、还是噬菌体产品产业开发方面，都是龙头企业。
去年退休之后，我就入职了青岛诺安百特生物，现在是总工程师兼任副总经理，分管3个部分的工作：一是诺安百特与青岛农大合建的实验室，主要是利用青岛农大的科学技术研究条件，资金和人才招聘方面是我们负责，主要做一些产品研发的基础性工作；二是分管产品研究中心，对产品进行改进、升级、维护和开发新配方；三是诊断技术服务中心，主要是为客户提供病原检测和临床诊断技术服务，也为产品改进提供基础性实验数据。
当代水产：您在流行病学邻域深耕多年，能为我们介绍下水产养殖的流行病吗？您认为之后流行病的发展趋势是怎样的？
于力：水产养殖与陆地动物养殖的疾病防控有很多相似的地方，大同小异，病原微生物也是主要有三大类，病毒、细菌和寄生虫。从疫病防控的角度看，水产养殖最大的问题是疫苗很少或没有疫苗，因此水产养殖与畜禽养殖相比的差距就比较大。
鱼的养殖是有疫苗的，但比较有限，疫苗效力有时也不够理想，施用途径也是个问题；虾和贝类等无脊椎动物是没有疫苗的，疫病防控也面临更多的问题。畜禽传染病的防控是预防为主、主要是依靠疫苗，水产动物鱼类的疫苗品种有限、贝类和虾类没有疫苗，所以水产动物养殖面临很大的挑战，很有特殊性，治疗就更加重要。
流行病方面，近年来细菌病问题比较突出，主要是细菌耐药性的问题比较严重，导致抗生素效果大打折扣，且抗生素会有残留。2020年国家颁布法规，限制抗生素的使用，肉蛋奶中不能含有抗生素，肉食动物要求有休药期。
因此，“替抗”就成为突出、迫切的问题，限制抗生素使用以后，抗细菌就面临着很大的挑战：一是限抗之后需要替抗的产品；二是大多数致病菌具有多重耐药性；三是抗生素对人和动物都有危害，会导致肠胃功能紊乱、尤其是长期使用，有些动物对抗生素高度敏感，使用之后会产生严重的不良反应、甚至导致死亡。
替抗产品的研发是国家农业部提倡的，也是水产养殖中的热点问题。诺安百特实际上在做替抗药物，替抗药物开发的有效途径之一就是研究噬菌体。诺安2017年建立时，已经开始了噬菌体的研发，产品也已经进入了市场，在2020年提倡替抗之后，诺安百特就碰上了机遇，不少上市公司都过来和我们洽谈合作。
当代水产：近年来，因为抗生素的滥用，导致细菌产生耐药性，生物治疗相较于抗生素有哪些区别？在生物治疗方面做了哪些工作？
于力：我们刚谈到抗生素的害处和应用当中的问题，一个是耐药性，还有就是2020年限抗令。抗生素在机体内的作用，会导致胃肠功能紊乱甚至死亡。我们诺安百特开发生物药，是完全回避了抗生素的缺点，没有明显的副作用，而且没有残留。
我们开发的生物药都是天然药物，从动物、植物和微生物中寻找最为有效的治疗成分，对动物疫病进行预防和治疗，我们叫生物预防和生物治疗。我们是发病的时候治疗、不发病的时候预防，没有毒副作用、没有残留，这就是生物药的特点和优势。
我们立足于开发生物药，包括抗病毒生物药和抗细菌生物药。抗细菌生物药，主打产品还是噬菌体，我们也在开发别的东西作为新的补充。抗病毒生物药，也是我们的重点。
诺安细菌管家服务，不断升级改进产品
当代水产：据了解，诺安百特会为客户提供细菌管家服务，能否为我们详细介绍下？
于力：我们的细菌管家服务是一个系统，客户会将他们发病的鱼、虾、牛蛙等样品寄给我们，或者用我们送给的采样套装现场采集病料，收到样品之后诊断服务中心会进行检测和诊断、分离鉴定病原菌以及抗生素药敏试验和噬菌体敏感性试验。发现有当前噬菌体产品不能覆盖的细菌，我们就马上筛选新的噬菌体。我们不断检测细菌耐药性、对哪些抗生素敏感，及时向用户提供信息，在用我们噬菌体产品的同时也可配合使用敏感的抗生素。
对客户的管家服务是免费的，他们寄过来的样品我们都会付邮费。他们出现新的病害之后，我们提供更新的噬菌体治疗产品，我们的最低要求是具有70%以上的裂解率，诺安现有的一些噬菌体产品具有95%以上的覆盖率。
对于大客户，我们可以定制产品，通过采样调查，确认他塘口的菌株类型等，针对他塘口的流行菌株来筛选对应的噬菌体，为他定制产品。我们也会有一个全国调研，对不同地区的一个流行病菌，我们会筛选新的噬菌体，及时更新配方。噬菌体治疗我们还是用鸡尾酒疗法，我们每年都会定期更新产品。
当代水产：现阶段对虾养殖高致病性弧菌肆虐，排塘率高，您能否谈下您的看法？
于力：水产养殖和陆地动物有很多不一样的地方，水产养殖动物的应激比陆地动物严重，陆地动物有圈舍可以躲藏，水产养殖动物生活在水里，水温变化是没办法躲的。今年早春天气变化反复，水产动物应激较为严重。
应激能导致很多传染病的发生和流行，有些细菌都是条件致病菌，例如弧菌，当环境突然变化、虾体应激的时候，就会导致虾体的抵抗力下降，病菌就容易入侵，导致病害发生。病害多发就会导致养殖成本的提升，且今年无论鱼还是虾，整体行情较为低迷，在成本提升、效益下降的情况下，水生生物今年养殖面临很大的挑战。
当代水产：针对高致病性弧菌您有哪些具体的防控方案？
于力：弧菌防控我们主打的产品还是噬菌体，我们是不断在维护噬菌体的有效性监测，流行病的致病菌株不断在变化，最近半年溶藻弧菌的检出率在不断上升，溶藻弧菌的毒力也在不断增强，我们就在噬菌体产品里紧急加进了可以杀灭溶藻弧菌的成分。
流行病原不断变化，致病菌在不断变化，甚至致病菌的毒力也在不断变化，我们噬菌体也要跟着变化，才能维持产品的有效性，让产品的覆盖率更高，为客户提供更好的服务。
当代水产：近年您比较关注哪几个品种？目前是否进行相关的研究？除了这些品种，您认为还有哪些品种是值得关注和研究的？
于力：接下来我们的工作主要针对两个方面，细菌板块我们主要是筛选广谱抗细菌功能的天然药物药物。用天然药进行生物治疗，能够同时实现安全、高效、无残留。噬菌体的裂菌效果是最好的，但他只能针对特定细菌，这种特异性是优点同时也是缺点，我们下一步开发生物药，就要补充噬菌体的这个短板，开发广谱药物配合使用。
虾的细菌病当前是主要的，但除弧菌外也有其他的菌，种类比较广泛，噬菌体不能够覆盖它，所以要配合药物进行杀灭，整体提升虾的细菌病防控水平。其他细菌的威胁虽然没有弧菌大，但控制好之后，可以进一步提高对虾养殖的生产水平，现在降本增效是主题，这对养殖户也是一种帮助。
